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| accueil | immun 1-17: Education thymique; soi et non soi, tolérance et contrôle de l'auto-immunité |
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objectifs pédagogiques (*) |
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- décrire les principes généraux de l'éducation thymique. | |
définitions générales - messages |
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| éducation thymique | = phénomène de sélection des lymphocytes T, s'effectuant au cours de leur différenciation dans le thymus, qui a pour effet de limiter la production de lymphocytes T auto-réactifs: seuls des lymphocytes pas ou faiblement auto-réactifs sont libérés dans la circulation (ces lymphocytes sont susceptibles de reconnaitre avec une plus forte affinité des antigènes étrangers): Les mécanismes d'éducation thymique sont à la base de la reconnaissance conjointe et de la restriction syngénique des lymphocytes T. Plusieurs millions de nouveaux lymphocytes sont produits chaque jour, mais près de la moitié sont détruits au cours du processus d'éducation thymique.(fig1: principe général de la production des lymphocytes T (diversité puis sélection) et fig2: étapes de l'éducation thymique) Les animaux athymiques (par mutation..) sont immunodéficients par absence de lymphocytes T. 5 mécanismes de sélection positive et négative interviennent en parallèle durant les étapes de maturation des thymocytes (fig3: les 5 principes de sélection). Les thymocytes-lymphocytes reçoivent ces signaux durant leurs interactions avec les cellules présentatrices d'antigène présentes dans le thymus. Les lymphocytes acquièrent le phénotype CD4 ou CD8 selon que les interactions ont lieu via le CMH2 ou via le CMH1: les thymocytes expriment les 2 chaines CD4 et CD8, puis perdent l'expression de la chaine non concernée pour devenir CD4 ou CD8). De nombreux auto-antigènes sont présentés dans le thymus par différents types de cellules dendritiques et macrophages: - auto-antigènes cellulaires (constituants normaux des cellules) exposés dans un contexte épitopeT-CMH1 - auto-antigènes circulants (protéines plasmatiques, hormones..) exposés dans un contexte épitopeT-CMH2 |
| sélection positive des lymphocytes | = mécanisme assurant la prolifération/différenciation des lymphocytes, grâce à la production de facteurs de croissance lors des interactions entre les thymocytes-lymphocytes et les cellules présentatrices d'antigène du thymus. Ces mécanismes sont mis en place quand l'affinité du TCR pour le complexe épitope-CMH est faible. Les thymocytes expriment des taux de TCR faibles et n'ont pas encore acquis les fonctions cytotoxiques, ce qui empêche qu'ils détruisent les cellules thymiques qui interagissent avec eux. En l'absence de ce mécanisme la prolifération-différenciation est limitée (apoptose spontanée des thymocytes dont le TCR ne reconnait pas du tout de complexe épitope-CMH sur les cellules présentatrices d'antigène du thymus). (fig4: restriction syngénique) |
| sélection négative des lymphocytes | = mécanisme assurant l'apoptose des thymocytes-lymphocytes lors des interactions avec les cellules présentatrices d'antigène du thymus. Ces mécanismes sont mis en place quand l'affinité du TCR pour le complexe épitope-CMH est très forte: ils provoquent la "délétion clonale" (disparition des clones fortement auto-réactifs). |
| tolérance, anergie, soi et non soi | = réduction notable ou absence de réponse immune à un antigène (réponse anticorps faible ou absente..). La tolérance correspond à plusieurs mécanismes, dont les principaux sont: - anergie=hypo-réactivité des lymphocytes spécifiques en réponse à des antigènes présentés en l'absence de stimulation par des signaux accessoires (ce qui est le cas lorsque une cellule normale expose des auto-Ag dans un tissu sain). - absence des lymphocytes fortement auto-réactifs, grâce surtout à l'éducation thymique (qui empêche le développement des clones T reconnaissant fortement le complexe CMH-épitope). - modification qualitative de la réponse immune entrainant la disparition des mécanismes effecteurs observés initialement (disparition par exemple des réactions allergiques ou inflammatoires) au profit de mécanismes effecteurs non pathogènes. Ce mécanisme participe au contrôle de l'immunité, et en particulier à la prévention des réactions auto-immunes. (fig5: démonstration princeps des phénomènes d'anergie et de suppression et fig6: mise en évidence expérimentale des mécanismes de tolérance à un antigène soluble ou membranaire) |
| L'anergie est une modification importante de la capacité de réponse du lymphocyte : un lymphocyte anergique nécessite une stimulation beacuoup plus forte qu'un lymphocyte normal/naïf pour reprendre une activité. Ainsi, les lymphocytes auto-réactifs restants après education thymique sont anergiques (seules des conditions anormales peuvent les réactiver, au risque de développer une réaction auto-immune). |
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| La distinction entre les antigènes du soi et du non soi permet d'éviter les réactions auto-immunes (=tolérance physiologique). La tolérance est un phénomène normal vis-à-vis des antigènes du soi, et peu fréquent vis-à-vis d'antigènes exogènes, sauf conditions particulières de stimulation (présentation de l'antigène in utero..). cf immun1-07 | |
| maladie auto-immune | Une maladie auto-immune (MAI) est due à des mécanismes inflammatoires et/ou cytolytiques dirigés contre les propres tissus de l'individu, du fait de la reconnaissance anormale d'auto-antigènes par des lymphocytes spécifiques. Le pronostic est souvent sévère car les mécanismes immuns s'amplifient tant que l'antigène persiste, et peuvent provoquer des lésions et des pertes de fonction; toutefois l'évolution peut-être chronique ou entrecoupée de périodes de rémission, selon qu'il y ou non persistence de mécanismes de régulation (restauration partielle ou intermittente de la tolérance au soi). Le traitement consiste le plus souvent à réduire ou supprimer l'activité immune générale pendant une période plus ou moins longue, jusqu'à guérison ou à vie (ce qui nécessite de réaliser en parallèle une prise en charge du risque infectieux, parasitaire et tumoral associé à une baisse de l'immunité). Beaucoup de MAI présentent plusieurs composantes, ce qui complique la compréhension des mécanismes physiopathologiques et donc la recherche d'un traitement. La plupart des MAI résultent d'une défaillance prolongée des mécanismes de régulation de la réponse au soi (rupture de tolérance): cette anomalie peut être idiopathique (sans raison connue), ou consécutive à une atteinte tissulaire infectieuse ou inflammatoire (car elle est la source de signaux de danger qui peuvent entrainer parfois la levée de l'anergie T). Cependant, toute anomalie inflammatoire tissulaire ne conduit pas forcément à une MAI car il existe de nombreux lymphocytes régulateurs dans les tissus, qui sont capables de contrer la levée d'anergie. Il existe de nombreux modèles expérimentaux, le plus souvent chez la souris ou le rat, pour tenter de comprendre ces mécanismes. fig7: obtention expérimentale d'une encéphalite auto-imune par hyper-immunisation avec une protéine cérébrale - MBP; les lymphocytes T spécifiques issus d'un animal atteint transfèrent la maladie à un animal sain histocompatible) |
| On distingue de nombreuses maladies auto-immunes (plus de 80), qui sont classées par organe/tissu atteint, par type de mécanisme immun pathogène, et par auto-antigène responsable. Le diagnostic est confirmé par la détection d'auto-anticorps à des titres élevés, ou par histologie des tissus atteints (selon le type des mécanismes en cause). Chacune de ces MAI a une fréquence faible en médecine vétérinaire (<1 cas/2000 individus); la plupart sont associées à des prédispositions génétiques (d'où une vigilance chez les reproducteurs), et à des facteurs favorisants. | |
| L'induction d'une tolérance vis-à-vis des antigènes posant des problèmes médicaux est un enjeu thérapeutique majeur: - pour obtenir la désensibilisation vis-à-vis des allergènes chez des patients allergiques - pour traiter les maladies auto-immunes - pour supprimer les réactions de rejet des greffes et transplantations hétérologues |
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| auto-antigène | = antigène du soi (antigène appartenant en propre à l'individu, produit par ses propres cellules). On considère qu'un mammifère exprime plusieurs milliers d'auto-antigènes protéiques différents, dont la majorité présentent une séquence caractéristique de l'espèce (albumines, myoglobines, enzymes, hormones..). Les antigènes circulants ou exprimés dans un grand nombre de cellules donnent lieu au phénomène d'éducation thymique, ce qui n'est pas le cas des antigènes dont l'expression est limitée à certains tissus (surtout quand ces tissus sont peu en contact avec le système immunitaire: oeil, cerveau, gonades, articulations..). Certains auto-antigènes présentent une variabilité au sein de l'espèce, soit en terme de structure (polymorphisme allélique..), soit en terme d'expression (expression âge-dépendante ou sexe-dépendante): ces variations influencent le risque de survenue d'une maladie auto-immune.. Plusieurs MAI ont pour facteur favorisant une infection chronique: le risque principal concerne une perturbation de la tolérance vis-à-vis d'auto-antigènes qui présentent des homologies avec des antigènes microbiens (phénomène de mimétisme moléculaire). Des réactions croisées peuvent alors se mettre en place vis-à-vis des épitopes communs entre l'auto-antigène et l'antigène microbien: c'est le cas de la complication de « rhumatisme articulaire » chez l’enfant après une angine due à Streptococcus pyogenes. |
schémas et figures |
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tableaux |
| exemples de maladies auto-immunes d'intérêt vétérinaire | tissus atteints | mécanismes | intérêt vétérinaire | pronostic |
| diabète insulino-dépendant | cellules ß du pancréas (perte de sécrétion d'insuline) | humoral et cellulaire | maladie fréquente (1/500), dont 10% d'origine auto-immune | irreversible (traitement palliatif: insuline) |
| maladies hématologiques auto-immunes (nombreuses formes cliniques) | lyse ou agglutination des hématies ou des plaquettes (anémies, thromboses..) | auto-anticorps | souvent par complication d'une infection bactérienne systémique ou d'une tumeur | maladies sévères , mais reversible si cause infectieuse |
| myasthenia gravis | recepteurs à l'acetylcholine des jonctions neuro-musculaires | auto-anticorps | rares, parfois par complication d'une tumeur du thymus | formes bénignes ou graves |
| dermatites bulleuses (nombreuses formes cliniques: pemphigus..) | sites d'attaque tissulaire différents selon la forme clinique (jonctions cutanéo-muqueuses..) | auto-anticorps | rares | maladies sévères |
| atteintes auto-immunes systémiques: lupus, polyarthrites, vasculites (nombreuses formes cliniques) | dépots de complexes immuns qui provoquent des troubles vasculaires dans tous les tissus (peau, polyarthrite, glomerulonephrites..) | complexes immuns (anticorps anti-nucléaires) | rares | maladies sévères |
| glomerulonéphrites auto-immunes | dépots de complexes immuns: syndrome néphrotique | complexes immuns | fréquentes mais rarement auto-immunes strictes (complication d'une infection systémique ou d'une tumeur) | maladies sévères, mais reversible si cause infectieuse |
| arthrite rhumatoide | cartilage | humoral et cellulaire | très rare en médecine vétérinaire (fréquente en humaine) | maladies sévères |
| atteintes auto-immunes de glandes endocrines (plusieurs formes cliniques) ou autres glandes | thyroide (troubles du métabolisme), glandes lacrymales (kératite sèche).. |
auto-anticorps ou mécanismes cellulaires selon les antigènes en cause | rares | irreversible |
| encéphalites et uvéites auto-immunes | sites d'attaque tissulaire différents selon la forme clinique (sclérose en plaque..) | humoral et cellulaire | rares, souvent par complication d'infection virale (encéphalite post-maladie de Carré..) | maladies sévères , mais reversible si cause infectieuse |
éléments d'application et de raisonnement |
| L'immunogénicité d'un antigène, c'est à dire l'aptitude à provoquer une forte réponse immune par l'intermédiaire d'une coopération entre lymphocytes B et T, résulte de plusieurs critères dépendant à la fois de l'antigène et de l'individu: - sa nature chimique (protéique ou non, stable ou non, plus ou moins clivable par les protéases des cellules présentatrices..) - sa biodisponibilité dans l'organisme (dose, voie et durée d'exposition) et les conditions d'exposition (en présence ou non de facteurs activateurs des cellules présentatrices ou de cytokines) - la présence de lymphocytes spécifiques (cette présence résulte de la combinaison du hasard et de l'éducation thymique) - la production des facteurs acessoires propres à stimuler la réponse lymphocytaire (présence de signaux de danger ou de cytokines). En l'absence de ces facteurs, les lymphocytes deviennent anergiques à l'antigène reconnu (d'où la tolérance physiologique aux auto-antigènes tissulaires). |
| 2 phénomènes concourent à la faible immunogénicité des antigènes du soi en situation normale: - la disparition des lymphocytes fortement auto-réactifs au cours de l'éducation (mécanisme touchant surtout les lymphocytes T, dans le thymus) - la mise en place d'une hyporéactivité=anergie des lymphocytes T lorsque l'antigène spécifique est rencontré en l'absence de signaux accessoires (antigènes du soi rencontrés dans un tissu normal). |
| Les phénomènes d'éducation concernent essentiellement les lymphocytes T, mais il existe aussi dans la moelle osseuse des mécanismes de sélection négative des lymphocytes B (délétion clonale des lymphocytes B fortement auto-réactifs). De ce fait, la majorité des anticorps auto-réactifs ont une affinité moyenne ou faible. |
| L'induction d'une tolérance vis-à-vis des antigènes posant des problèmes médicaux est un enjeu thérapeutique majeur: - pour obtenir la désensibilisation vis-à-vis des allergènes chez des patients allergiques - pour traiter les maladies auto-immunes - pour supprimer les réactions de rejet des greffes et transplantations hétérologues Actuellement on arrive à obtenir une tolérance dans quelques modèles expérimentaux chez la souris, mais pas encore dans ces différentes situations médicales. Il est très difficile de l'obtenir, dans la mesure où le principe de la réponse immune est l'amplification au fur et à mesure des stimulations par l'antigène (seules des conditions particulières de présentation de l'antigène, en présence de certaines cytokines, est susceptible d'induire une tolérance). |
| Les principaux mécanismes auto-immuns sont: - des mécanismes d'inflammation, d'agglutination ou de cytolyse en présence d'anticorps reconnaissant des antigènes membranaires ou des matrices extracellulaires (MAI à médiation humorale), - des mécanismes inflammatoires et cytolytiques liés à l'activation du complément par des dépots de complexes immuns, dans les tissus et dans les capillaires sanguins (MAI à médiation humorale), - des mécanismes de cytotoxicité médiés par des CTL, reconnaissant des auto-antigènes nucléaires ou cytoplasmiques (MAI à médiation cellulaire). Beaucoup de MAI présentent plusieurs composantes, ce qui complique la compréhension des mécanismes physiopathologiques et donc la recherche d'un traitement. Il existe de nombreux modèles expérimentaux, le plus souvent chez la souris ou le rat, pour tenter de comprendre ces mécanismes (fig7: obtention expérimentale d'une encéphalite auto-imune par hyper-immunisation avec une protéine cérébrale - MBP; les lymphocytes T spécifiques issus d'un animal atteint transfèrent la maladie à un animal sain histocompatible) |
| Il est normal de trouver chez tout individu quelques auto-anticorps, à condition que leur affinité soit très faible et leur concentration très faible. Cela correspond à une production par des clones B légèrement auto-réactifs en l'absence de coopération T. En revanche, les maladies auto-immunes à médiation humorale correspondent à de fortes productions d'auto-anticorps: - soit par des tumeurs lymphocytaires B qui par malchance sécrètent un auto-anticorps (complication possible de certaines tumeurs). - soit par rupture de la tolérance vis-à-vis du soi (d'où une coopération entre des lymphocytes B et T auto-réactifs)= levée d'anergie |
| La lyse de cellules saines de l'organisme par des mécanismes immuns n'est pas forcément d'origine auto-immune: - il y a maladie auto-immune (vraie) lorsque l'antigène est un auto-antigène (constituant cellulaire ou matrice extra-cellulaire). Le pronostic est sévère quand l'auto-antigène est exprimé de façon permanente (nécessité d'effectuer une immunosuppression). - certains antigènes exogènes sont capables de se fixer sur des membranes cellulaires et provoquent alors des mécanismes d'agglutination et/ou de cytolyse (hémolyse, thrombose, purpuras..): on connait ainsi quelques antigènes microbiens qui peuvent occasionner des complications au cours d'infections, et certains xénobiotiques induisent des réponses immunes cytolytiques. La disparition de la cause déclenchante entraine l'arrêt des atteintes tissulaires. |
| Le mauvais fonctionnement ou l'absence du thymus provoque une immunodépression sévère, en diminuant partiellement ou complètement la production de lymphocytes T (d'où absence d'activité CTL contre des cellules infectées ou tumorales, absence de réponse anticorps secondaire et absence de production de nombreuses cytokines, donc disparition de l'activité NK). On connait des dysfonctionnements: - innés (individus athymiques, le plus souvent également sans poils car il s'agit d'un défaut d'embryogénèse ectodermique). On utilise en recherche biomédicale des souris et des rats "nude" (nu+/+), car ils ne sont pas capables de rejetter des tissus histo-incompatibles et permettent donc d'étudier la physiologie de cellules greffées, normales ou tumorales, provenant de donneurs humains ou animaux (vérification de l'activité anti-cancéreuse in vivo..). En revanche leur déficit immunitaire sévère entraine une grande fragilité aux infections: ils doivent être hébergés et manipulés dans un environnement aseptique (fig8 : souris nude dans une cage à couvercle filtrant 0,22µm). - acquis (par traumatisme ou ablation, par irradiation ou par surdosage de produits lymphotoxiques..). |
| L'anergie est physiologique contre les antigènes du soi. Elle peut être pathologique vis-à-vis d'antigènes microbiens : on constate des phénomènes d'anergie lors d'infections sévères avec atteinte générale, et cela complique le diagnostic (risque de faux négatif si recherche anticorps ou réponse HSR). |
- comment savoir si une hémolyse est d'origine immune? - le diabète insulino-dépendant est-il du à des anticorps anti-insuline?
références et cours disponibles |
Sur le serveur de l'ENVL:
pour en savoir plus :
- "A review of immunologic diseases of the dog." Pedersen NC, Vet Immunol Immunopathol. 1999 Aug 2;69(2-4):251-342.
- rhumatisme articulaire aigu et angine à Streptocoques du groupe A: http://www.emc-consulte.com/articleFrame.jsp?item=11787&filetype=1
- http://tutor.lscf.ucsb.edu/instdev/sears/immunology/chapter20/figure20-07.htm
- présentation générale du lupus: http://www.orpha.net/nestasso/AFL/05-definition.htm
page réalisée par le Dr Delphine Grézel, VetAgro Sup, Campus Vétérinaire de Lyon, le 2/12/11 . Merci pour les corrections, commentaires et suggestions ( delphine.grezel@vetagro-sup.fr)